本期《平行未來的N次元》邀請的嘉賓是華中大公衛(wèi)學(xué)院王超龍和鄔堂春教授團隊。在新冠肺炎疫情爆發(fā)期間，他們團隊曾多次發(fā)表相關(guān)學(xué)術(shù)論文，提出新冠病毒傳播具有高度傳染性和高度隱蔽性的特征，因在Nature發(fā)表 “無癥狀感染者”觀點論文而受到關(guān)注，并利用模型估計出武漢封城之后采取的所有干預(yù)措施有效控制了新冠肺炎的大規(guī)模爆發(fā)。

下面讓我們通過王超龍教授與鄔堂春教授的深度解析來復(fù)盤新冠肺炎疫情的始終。

武漢從“暫停” 轉(zhuǎn)向 “重啟”只用了76天，復(fù)盤那些防疫措施的關(guān)鍵時間節(jié)點。

武漢因新冠疫情封閉了76天之后“重啟”，這場抗擊新冠疾病的狙擊戰(zhàn)是艱苦的，作為受到新冠疫情嚴(yán)重沖擊的首個大城市，在沒有特效藥，沒有疫苗的情況下，武漢實施防疫措施的關(guān)鍵時間節(jié)點有哪些？這些措施如何影響疫情趨勢？是否能給全球防疫提供一些經(jīng)驗？4月10日，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)和哈佛大學(xué)專家團隊，系統(tǒng)性地梳理了武漢的疫情數(shù)據(jù)。該篇發(fā)表在《美國醫(yī)學(xué)會期刊》（JAMA）的研究解答了這些問題。
    這項研究納入了2019年12月8日至2020年3月8日期間實驗室確診的32583名新冠肺炎患者數(shù)據(jù)，并按照公共衛(wèi)生干預(yù)措施的關(guān)鍵時間點將此3個月相對地劃分為5個階段（圖1）：
    第一階段 （1月10日之前）：此為新冠疫情暴發(fā)早期；針對病例和密切接觸者進行隔離，但未有針對性的大范圍干預(yù)措施；
    第二階段 （1月10日-1月22日）：春運人流量大幅增加，病毒傳播較快。在1月20日宣布人傳人和醫(yī)護人員感染前，實質(zhì)性的大規(guī)模干預(yù)措施較少，1月20日之后新冠肺炎納入傳染病直報系統(tǒng)，為乙類傳染病按甲類管理，提高突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急響應(yīng)級別；
    第三階段（1月23日-2月1日）：離漢交通關(guān)閉，市內(nèi)交通管制至完全暫停交通，取消社會聚集活動，在公共場所佩戴口罩，在此期間，雷神山和火神山醫(yī)院先后開工建設(shè)，各大醫(yī)院迅速想辦法改造病房提供更多床位，各醫(yī)院實驗室和一些商業(yè)實驗室獲批迅速開展檢測服務(wù)顯著提高檢測能力，全國各地醫(yī)護人員陸續(xù)馳援武漢；
    第四階段 （2月2日-2月16日）：醫(yī)療條件和資源得到大幅改善，雷神山和火神山醫(yī)院先后投入使用，多個 “方艙醫(yī)院” 迅速開建并收治患者，全國各地3萬多醫(yī)護人員到漢馳援；根據(jù)感染病例的臨床情況，分類集中隔離與治療，提高核酸檢測能力。
    第五階段（2月17日-3月8日）：拉網(wǎng)式大排查和繼續(xù)強力防控措施。武漢市在2月20日左右日核酸檢測量達(dá)到了2萬例，出院病例不斷增多；3月1日第一個方艙醫(yī)院關(guān)閉，至3月10日所有方艙醫(yī)院完成了歷史使命。

圖1、3個月間，武漢每日確診病例數(shù)和五個防疫階段的時間節(jié)點。圖源：Pan A et al ，JAMA，2020

重癥與危重癥風(fēng)險：年齡越大比例越高，男性比例高于女性。

分析結(jié)果顯示，隨著防控措施不斷升級和完善，新冠肺炎發(fā)病人數(shù)和發(fā)病率在第三階段達(dá)到峰值之后不斷下降，新冠病毒的有效再生數(shù)（Rt）在1月24達(dá)到3.82的峰值后開始下降，至2月6日開始降低至1.0以下，表明新冠肺炎已經(jīng)得到了有效控制，至3月份開始進一步降低至0.3以下（圖2）。有效再生數(shù)是反映病毒傳染速率的關(guān)鍵指標(biāo)，表示某一時間內(nèi)一個病例平均感染的二代病例個數(shù)；該值大于 1，表示可以在人群中持續(xù)傳播；該值小于 1，則傳染病將得到控制，不能持續(xù)傳播。

圖2、五個階段的Rt值，隨著防疫措施的逐步升級，Rt值在第四、五階段低于1，疫情趨向得到控制。圖源：Pan A et al ，JAMA，2020

   另外，隨著時間推移，重癥和危重癥患者比例不斷下降，從第一階段的53.1%降低到第五階段的10.3%。年齡是重癥的主要風(fēng)險因素：年齡越大風(fēng)險越高；男性相較于女性的重癥和危重癥風(fēng)險也較高（圖3）。

保護醫(yī)護人員是防控體系中的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

此外，該研究也充分表明了保護醫(yī)護人員的重要性，這是疫情防控體系中的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)。該項研究結(jié)果顯示，本地醫(yī)護人員的發(fā)病率高于普通人群，特別是在第二和三階段，是普通人群的3倍以上。這也反映出醫(yī)護人員作為高風(fēng)險工作人員，在新發(fā)傳染病初期如果防護不足可導(dǎo)致較高的感染風(fēng)險。在第四和第五階段，隨著醫(yī)療資源的大幅改善，全國各地3萬多醫(yī)護人員陸續(xù)馳援武漢，武漢本地醫(yī)護人員的發(fā)病率迅速下降，且在第五階段已和普通人群接近（圖3）。

圖3、五個階段中確診病人的年齡、性別以及醫(yī)護人員比例分布。圖源：Pan A et al ，JAMA，2020

集中隔離是保護易感人群的重要手段。

在易感人群方面，該項研究發(fā)現(xiàn)，20歲以下的兒童和青少年感染風(fēng)險低于其他年齡段，但是，在其他年齡段的發(fā)病率隨著時間下降時，兒童和青少年的發(fā)病率卻在上升，特別是小于1歲的嬰兒（圖3）。這也反映出隨著管控措施——特別是居家隔離的要求，家庭內(nèi)部的感染風(fēng)險在增加。不過，兒童和青少年的重癥比例較低。相對而言，老年人的重癥比例較高，需要給予特別的關(guān)注。

搭建 “方艙醫(yī)院” 進行集中隔離正是保護易感人群的重要手段。在第四階段，武漢自2月3日開始將展覽館、體育館等大型公用設(shè)施改造為“方艙醫(yī)院”，共提供超過13000個床位，要求對處于不同病情階段的人員進行集中隔離和治療。具體隔離方案為：輕癥患者入住方艙醫(yī)院，重癥患者進入雷神山、火神山和定點醫(yī)院，疑似患者、發(fā)熱病人和密切接觸者在酒店、學(xué)校宿舍等進行單獨隔離。這些措施迅速降低了交叉感染的風(fēng)險。

同時，對于社區(qū)和普通市民，采取封閉小區(qū)、禁足在家、集中配送生活物資等方式，進一步降低社區(qū)感染風(fēng)險。

團隊表示，由于新冠病毒感染的隱蔽性特征，我們可能很難發(fā)現(xiàn)所有的感染者，武漢采取“封城”，有效切斷了病毒傳播途徑，降低了病毒的有效傳染力，從而控制住疫情。

數(shù)學(xué)模型評估再次證實武漢封城之后采取的所有干預(yù)措施有效將總感染人數(shù)降低了96.0%。

2020年7月16日，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院王超龍教授和鄔堂春教授與哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院林希虹教授合作（郝興杰博士、程姍珊副教授、巫德剛博士為共同第一作者）在Nature雜志上發(fā)表文章“Reconstruction of the full transmission dynamics of COVID-19 in Wuhan”。該研究基于同一團隊在4月份發(fā)表的總結(jié)武漢市公共衛(wèi)生干預(yù)措施與疫情流行趨勢關(guān)聯(lián)性的JAMA論文基礎(chǔ)上，進一步通過數(shù)學(xué)模型評估防控效果，揭示新冠病毒的傳播特征，有利于世界各國更有效地制定預(yù)防政策和方案，對我國取得抗疫的最終勝利和應(yīng)對將來潛在的新發(fā)傳染病具有重要指導(dǎo)意義。

該研究在經(jīng)典的SEIR模型的基礎(chǔ)上，結(jié)合已知新冠病毒特征，包括出現(xiàn)癥狀前就具備傳染性、大量感染者由于癥狀輕微而不易被發(fā)現(xiàn)、以及輕癥患者傳染力相對較弱等，并考慮了人口流動和干預(yù)強度在不同階段的變化，提出了命名為SAPHIRE的動力學(xué)模型，對武漢市截至3月8日的疫情流行曲線進行擬合及參數(shù)估計。通過模型比較，研究估計1月23日武漢封城之后采取的所有干預(yù)措施有效地將截至3月8日的總感染人數(shù)降低了96.0%；2月2日后進一步采取的集中隔離“四類人”等系列干預(yù)措施則降低了69.6%的感染（圖4）。這些結(jié)果體現(xiàn)了聯(lián)防聯(lián)控效果顯著，極大地保護了人民群眾的生命健康。據(jù)團隊兩位教授介紹說，如果1月23號不采取封城以及之后的任何干預(yù)措施，放任病毒傳播，模型預(yù)測到3月8號的感染人數(shù)將是實際感染人數(shù)的25倍。他們的模型沒有辦法單獨評價“封城”這一個措施的效果。

 圖4、不同情況下每日發(fā)病人數(shù)趨勢擬合及預(yù)測：（a）實際情況擬合；（b）如果沒有2月17日之后的大排查等措施的趨勢預(yù)測；（c）如果沒有2月2日之后的集中隔離等措施的趨勢預(yù)測；（d）完全不干預(yù)情況下的趨勢預(yù)測。

全民戴口罩和社交隔離等綜合措施有效遏制新冠病毒的傳播力。

模型研究揭示了新冠病毒具有兩大特征：高傳染性和高隱蔽性。在早期未采取干預(yù)措施的情況下，新冠病毒的再生系數(shù)R高達(dá)3.54，傳染力遠(yuǎn)高于SARS和MERS等已知的冠狀病毒。在1月23日實施干預(yù)措施之后，R顯著下降至1.18，每日發(fā)病人數(shù)增長放慢；2月2日開始集中隔離后R進一步降低至0.51，發(fā)病人數(shù)開始逐日下降；通過2月17-19日的社區(qū)大排查，進一步減少社區(qū)中存在的傳染源數(shù)目后，R降低至0.28，大大縮短了新增病例清零的時間（圖5）。模型估計截至3月8日的新冠感染者中大約有87%（下限為53%）由于無癥狀或癥狀不明顯而沒有被發(fā)現(xiàn)確診，對應(yīng)的人群感染率約為2.5%。盡管模型中根據(jù)文獻(xiàn)設(shè)定未被確診感染者的傳染力只有確診病例的一半，但是由于其人數(shù)比例高，可能對疫情的早期發(fā)展起到重要推動作用。在后期，由于全民戴口罩和社交隔離等綜合措施有效切斷了傳播途徑，盡管這些感染者沒被確診隔離，其傳播能力也被大大限制，并且通過自愈在數(shù)量上逐漸衰減（圖5）。最近歐美國家發(fā)表的多項血清學(xué)調(diào)查研究也發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)厝巳褐行鹿诓《究贵w陽性的比例要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于已確診的新冠病人比例，與本研究結(jié)果基本一致，均體現(xiàn)了新冠病毒傳染的高度隱蔽性。另外，南方醫(yī)科大學(xué)侯凡凡院士團隊6月5日發(fā)表于Nature Medicine上面的血清學(xué)研究結(jié)果顯示，武漢市醫(yī)護人員及家屬和所住酒店的員工中的抗體陽性率約為3.2-3.8%，但在普通人群中的實際感染率還需要更廣泛的血清學(xué)研究來確認(rèn)。

圖5、新冠病毒的傳播特征。（a）不同階段的有效再生系數(shù)；（b）每日活躍的傳染源總?cè)藬?shù)及其構(gòu)成。

新冠病毒很狡猾，謹(jǐn)防反彈需持續(xù)監(jiān)控。

新冠病毒的高傳染性和高隱蔽性大大增加了疫情防控的難度，也解釋了為何病毒能在全球范圍內(nèi)迅速傳播。研究進一步通過模型預(yù)測，評估在不同條件下解除防控措施導(dǎo)致疫情反彈的可能性（圖6）。如果有87%的感染者未被發(fā)現(xiàn)并在連續(xù)14天零確診病例之后解除所有防控措施，出現(xiàn)第二波疫情的概率為32%。如果只有53%的感染者未被發(fā)現(xiàn)，相應(yīng)的疫情反彈概率則降至6%。過早地解除防控措施將大大增加疫情二次爆發(fā)的可能性。這些結(jié)果提示，面對狡猾隱蔽的新冠病毒，我們應(yīng)該在復(fù)工復(fù)產(chǎn)恢復(fù)經(jīng)濟秩序的同時保持疫情監(jiān)控，根據(jù)疫情變化迅速調(diào)整防控措施，謹(jǐn)防二次爆發(fā)。這些研究成果對全球疫情防控和各國制定相應(yīng)的公共衛(wèi)生政策具備重要參考價值。

圖6、不同假設(shè)條件下全面放開防控措施對應(yīng)的疫情反彈風(fēng)險。

大部分無癥狀感染者可以通過自身免疫力自愈。

早在3月份，Nature 曾發(fā)表了一篇題為 Covert coronavirus infections could be seeding new outbreaks 的文章，指出30%-60% 的新冠感染者無癥狀或者癥狀輕微，但他們傳播病毒的能力并不低，這些隱性感染者可能會引發(fā)新一輪的疫情大暴發(fā)。該論文瞬間引發(fā)公眾關(guān)注。

作為論文團隊成員鄔堂春教授表示：根據(jù)我們最保守的估計，至少 59% 的感染者沒有經(jīng)過檢測，并可能感染他人。這也許可以解釋為什么病毒傳播得如此之快。

在此次訪談中，他和王超龍教授進一步披露了大部分輕癥和無癥狀患者是可以通過自身免疫力清除病毒而自愈的。

無癥狀感染未嘗是好事？

針對來自中國重慶醫(yī)科大學(xué)、重慶市萬州區(qū)疾病預(yù)防控制中心、重慶市萬州區(qū)人民醫(yī)院和重慶市疾病預(yù)防控制中心的一項最新研究，研究人員發(fā)現(xiàn)感染SARS-CoV-2（即導(dǎo)致COVID-19的新型冠狀病毒）但不表現(xiàn)出癥狀的人可能對這種病毒的免疫力水平低于那些病情嚴(yán)重的人，由此引發(fā)了“無癥狀感染未嘗是好事”的熱議，兩位教授表示，所謂的免疫力水平低只是體內(nèi)檢測到的抗體水平相對比較低。對于無癥狀或者輕癥患者來說，病毒入侵人體器官可能并不嚴(yán)重，所以沒有引起強烈的免疫反應(yīng)，抗體水平較低是可以理解的。只要病毒可以被人體清除而又不對人體造成大的健康損害就是好事。

病毒變異是自然演化的隨機過程。

新冠病毒是否會發(fā)生變異同樣是社會熱議的焦點話題。今年6月，東京出現(xiàn)了變異新冠病毒并引發(fā)擴散，之前北京發(fā)現(xiàn)的病毒也發(fā)生了變異。從疫情發(fā)生至今僅幾個月的時間，病毒就已經(jīng)發(fā)生了多次變異。這意味著如果人類不能提前預(yù)測病毒的變異方向，我們將長期處于被動防御的狀態(tài)。對此，兩位教授在訪談中談了他們的看法：病毒發(fā)生變異是正常的生物學(xué)現(xiàn)象，不過大部分變異不會帶來生物學(xué)性質(zhì)的改變，只有少部分變異會引起功能變化。生物學(xué)家對變異的研究主要集中在少部分引起功能變化的變異上。變異是一個自然演化的隨機過程，我們沒有辦法提前知道變異的方向。

平行未來的N次元介紹

科技改變生活，創(chuàng)新鑄就未來。由浦江創(chuàng)新論壇打造的系列訪談節(jié)目《平行未來的N次元》，旨在展現(xiàn)科技創(chuàng)新者、青年科學(xué)家、行業(yè)領(lǐng)域領(lǐng)軍人的前沿研究與思想火花。